Mikrobiologi.net

Denna tråd har startats av Lars G Burman och Claes Schalén.

Lars G Burman är leg läk, docent, laborator em Smittskyddsinstitutet (idag del av Folkhälsomyndigheten). Han var medlem av RAF 1985–2005.

Claes Schalén är leg läk, docent, överläkare em, Klinisk mikrobiologi, SUS, Lund (numera en del av Medicinsk service, Region Skåne)

Avsikten med denna debatt-tråd är att diskutera om det var klokt att avveckla cefuroxim (CXM) för bukkirurgisk profylax och terapi. De två första inläggen belyser författarnas kritik mot detta.

2024-06-20 18:57:28

Ingvar Eliasson:

Senast ändrad: 2024-09-04 12:47:18

Kommentar till Daniel Bremells inlägg 240227 i Infektionsläkaren/Mikrobiologi.net
24-03-13

Avveckling av cefuroxim - svenskt misstag med konsekvenser

Byte till oprövad kirurgisk profylax

RAF:s ordförande, Daniel Bremell, rekommenderar i sitt inlägg en artikel om "konceptuella men även innehållsmässiga" myter om antibiotika. Artikelns lovsång till trimsulfa (TS) vid purulent stafylokockinfektion motsägs biokemiskt av att fyra kända inhibitorer till TS finns i våra celler och frisätts vid vävnadssönderfall (1). Dessa torde bidra till undermålig klinisk effekt av TS mot postoperativa infektioner. Oprövad oral profylax med TS och metronidazol vid bukkirurgi lanserades i Sverige 2001, kom att användas vid 9 av 10 kirurgkliniker med mindre gott resultat, men rekommenderas fortfarande (2).

En RCT av oral vs klassisk IV profylax vid kolorektal kirurgi (n=985) visade att oral profylax gav fördubblad incidens av infektioner (7,5 vs 3,6 %; P= 0,02) i hud och bukvägg (3). En registerstudie (n=478 092) fann att skillnaden också förelåg vid buk- och invasiv infektion (P=0,0007 - <0,0001) (4). Nu pågår återgång till klassisk IV profylax med cefuroxim (CXM) och metronidazol plus premedicinering med metronidazol tabletter. Ett SLS-möte om förberedelser vid kirurgi äger rum 16 april.

Cefuroxim är beprövat för terapi och selekterar inte resistens

CXM är en WHO Essential Medicine använd i de flesta länder. Det godkändes av Läkemedelsverket 1979 för en rad indikationer inklusive invasiv infektion (FASS). Tillverkarens dokumentation hade granskats av Ragnar Norrby, infektionsprofessor och ledande antibiotikaexpert. Han bidrog till medlets enastående acceptans på våra sjukhus. 1982 godkände man cefotaxim (CTX) för samma indikationer, men medlet fick begränsad användning fram till 2009.

Stora ekologiska studier gjordes för att följa upp resistens då förskrivningen av CXM hamnade på en hög nivå i hela landet; i Umeå utgjorde CXM hela 50% av alla doser av bortåt 40 olika tillgängliga antibiotika. Studierna avser feces från 953 barn på 22 neonatalavdelningar (5), från cirka 1500 kirurgpatienter (6) samt alla E coli i blododlingar från fem större sjukhus under sju år, 1980 - 1986 (7). Feces och E coli utodlades på agar innehållande antibiotika (16 mg/L; dåvarande brytpunkt för R för aktuella medel).

CXM selekterade inte CXM-resistenta Gramnegativa tarmbakterier. I korthet förelåg resistens mot CXM, CTX och ceftazidim (idag kallad kromosomalt AmpC ESBL) innan de kom i bruk, rimligen selekterad av ampicillin och som sjönk med avtagande ampicillinbruk. Hos E coli från blododlingar minskade CXM-resistens från 5-15% till 0-1% av isolaten trots accerelerande bruk av CXM och redan inom 2-3 år på de två sjukhus som anammade CXM snabbast. Den stora tilliten till CXM på våra sjukhus berodde på att utbrett bruk av CXM gav exit av resistenta Gramnegativa tarmbakterier från sjukhuspatienternas tarmflora. CXM fungerade därför vid både nosokomial och samhällsförvärvad infektion.

RAF avvecklar cefuroxim – öppnar för ekofarligt cefotaxim

RCTs är gold standard för utvärdering av läkemedel och det myndigheter kräver. Men RAF
filosoferade i stället runt MIC-värden, vantolkade publikationer där CXM kopplats till ESBL
(nedan) och drog besynnerliga slutsatser i Läkartidningen (8). Man ”såg inga fördelar med att ha kvar CXM för empirisk behandling, ej heller ur ett ekologiskt perspektiv. Det finns inget stöd i litteraturen för att CXM är ekologiskt gynnsammare än övriga cefalosporiner.”
RAF förordade CTX trots att jämförande studier med CXM saknades. I stället för
vetenskapliga kliniska data refererade RAF till protokoll från EUCAST, där en RAF-medlem
var ordförande. Ännu ett argument mot CXM var, enligt RAF, att ”det är väl dokumenterat att
pencilliner orsakar mindre selektion av resistenta bakterier än cefalosporiner”. Men det
stämmer varken för ampicillin (ovan) eller piperacillin (nedan).

RAF anmodade 2009 laboratorier att inte längre testa CXM (8). Därmed stoppades
förskrivningen av CXM, en väl beprövad hörnsten bland antibiotika på våra sjukhus sedan 30
år. Patienter och läkare försattes i sämre läge, särskilt som det öppnade för CTX. Medlet var framtaget av Hoechst och hade ett par år efter införandet i Tyskland selekterat världens först påvisade ESBL, genetiskt överförbart mellan coliforma bakterier (9). En skrämmande världssensation och startpunkt för en evolution av 1000-tals alltmer effektiva enzymer. ESBLCARBA är vår mest fruktade resistensmekanism. Att CTX initierade megaproblemet
ESBL är kanske bortglömt, trots att s k CTX-enzymer utgör en stor grupp.

CTX medför dessutom större risk för C difficile infektion än CXM (10, 11), vilket beror på
CTXs höga gallutsöndring (nedan), medan CXM utsöndras via njurarna. Bland 80 patienter
som fick CXM monoterapi fick endast en patient C difficile infektion i en svensk
prospektiv studie (10, 12).

RAF vilseledde Läkartidningens läsare genom att referera till studier från primärvård i Israel (13) och Spanien (14), som funnit att CXM selekterar ESBL. Men studierna avser UVIstammar från patienter som behandlats med en prodrug, oralt CXM-axetil (Zinnat). Det
spjälkas i tarmen och ger stark påverkan av icke absorberat CXM på tarmfloran (50% av
dosen). Därför stoppades Zinnat av RAF snart efter lanseringen i Sverige i slutet av 1980-
talet. Tyvärr används medlet i många länder.

Infektionsläkarna Gårdlund och Kalin, chefer för antibiotikagruppen på Karolinska
Huddinge respektive Solna, protesterade kraftfullt mot RAF (10). CXM hade använts i
30 år ”utan påfallande problem med terapisvikt och med få uppenbara olägenheter.
Tvärtom är det ett ovanligt säkert preparat med ytterst få allvarliga biverkningar.”
Dessutom framhöll de mer explicit, att byte till CTX är ”ett ekologiskt experiment med,
som vi ser det, betydande risker” (10).

Någon skillnad i klinisk effekt mellan CXM och CTX är knappast förväntad och inte visad.
En unik jämförande studie av matchade patienter med akut komplicerad pyelonefrit fann att
medlen hade identisk effekt inklusive tempkurvan, fastän CXM gavs i halverad dos (0,75 mg x 3) jämfört med den vi använder och CTX gavs i maxdos (2 mg x 3) (15). Däremot är, som nämnts, CXM och CTX varandras motpoler vad gäller att undvika selektion av resistenta tarmbakterier.

Eftersom läkemedels farmakokinetik är konstant över tid gäller ovanstående ekologiska egenskaper hos CXM och CTX också idag. Cirka 25% av CTX utsöndras via gallan (som aktivt desacetyl-CTX) liksom 30% av piperacillin (FASS) vars ekologiska effekter också är väl beskrivna. Piperacillin-tazobaktam är dock ett nödvändigt preparat medan CTX är en riskabel ekologisk belastning som saknar visade terapeutiska fördelar jämfört med CXM.

Konklusion

RAFs ogrundade avveckling av CXM har fört våra sjukhus ur den ekologiska askan, in i elden. Sverige är ett udda land som inte längre använder CXM för terapi och ersatte det med TS tabletter inför bukkirurgi. Att vi dessutom förbrukar mest CTX i Europa (16) är illavarslande. Ingen kan mäta konsekvenserna av en felaktig svensk antibiotikapolicy. Men att patienters liv och lem har riskerats i åratal, och även vårdhygien belastats, genom onödiga postoperativa infektioner, resistens- och C difficile problem torde vara obestridligt. RAF:s märkliga agerande är s k eminence based medicine.

Under rådande antibiotikatorka bör RAF snarast avblåsa sin bannlysning av CXM. Vi måste på nytt tillvarata dess beprövade terapieffekt och unika ekofördel, vilket torde vara en uppgift för Strama sjukhus.

Paradoxalt nog ger maximalt bruk av CXM minimal resistens hos tarmbakterier och bästa terapisäkerhet. Enligt RAF:s Antibiotikakompendium 2022 är hud- och mjukdelsinfektioner samt infektion sannolikt utgående från urinvägar indikationer för CXM, dock inte svår sepsis eller septisk chock. Vi föreslår dessutom renässans för CXM också vid oklar akut infektion, dvs vid frågeställningen PNUVI. Oaktat att RAF har låga tankar om PNUVI, som ”antyder bristande klinisk eftertanke och diagnostisk företagsamhet” hos behandlande läkare (8).

Claes Schalén, Lars G Burman

REFERENSER
1. Burman LG. Antibiotikaprofylax vid tarmkirurgi – renässans för klassisk kombination. Läkartidningen. 2017;114.

2. Odenholt I, Hagberg L. Antibiotikaprofylax vid kirurgi. Länk

3. Hjalmarsson C, Karlberg J, Törnqvist P, Arbman G, Frisk B, Modin M. Orally Administered Trimethoprim-Sulfamethoxazole and Metronidazole as Infection Prophylaxis in Elective Colorectal Surgery. Surg Infect (Larchmt). 2015;16(5):604-10.

4. Burman LG, Schalén C, Jacobsson A, Nyström PO. Trimsulfa och metronidazol otillräcklig profylax. Svensk Kirurgi. 2022;6:304-6.

5. Tullus K, Burman LG. Ecological impact of ampicillin and cefuroxime in neonatal units. Lancet. 1989;1(8652):1405-7.

6. Kling PA, Ostensson R, Granström S, Burman LG. A 7-year survey of drug resistance in aerobic and anaerobic fecal bacteria of surgical inpatients: clinical relevance and relation to local antibiotic consumption. Scand J Infect Dis. 1989;21(6):589-96.

7. Burman LG. Cefuroxime usage and resistance, the Swedish experience. J Chemother. 1989;1(4 Suppl):296-8.

8. Hanberger H, Odenholt I, Giske CG, Kahlmeter G. Dags att slopa »husets vin«. Stopp för okritisk empirisk användning av cefuroxim. Lakartidningen. 2009;106(5):291-2.

9. Knothe H, Shah P, Krcmery V, Antal M, Mitsuhashi S. Transferable resistance to cefotaxime, cefoxitin, cefamandole and cefuroxime in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens. Infection. 1983;11(6):315-7.

10. Gårdlund B, Kalin M. Om cefuroximets vara eller icke vara. Lakartidningen. 2009;106(38):2382-3; author reply 3-4.

11. Bignardi GE. Risk factors for Clostridium difficile infection. J Hosp Infect. 1998;40(1):1-15.

12. Wiström J, Norrby SR, Myhre EB, Eriksson S, Granström G, Lagergren L, et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother. 2001;47(1):43-50.

13. Colodner R, Rock W, Chazan B, Keller N, Guy N, Sakran W, Raz R. Risk factors for the development of extended-spectrum beta-lactamase-producing bacteria in nonhospitalized patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23(3):163-7.

14. Calbo E, Romaní V, Xercavins M, Gómez L, Vidal CG, Quintana S, et al. Risk factors for community-onset urinary tract infections due to Escherichia coli harbouring extended-spectrum ?-lactamases. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2006;57(4):780-3.

15. Chang UI, Kim HW, Wie SH. Propensity-matched analysis to compare the therapeutic efficacies of cefuroxime versus cefotaxime as initial antimicrobial therapy for community-onset complicated nonobstructive acute pyelonephritis due to Enterobacteriaceae infection in women. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(5):2488-95.

16. Wilcox MH, Chalmers JD, Nord CE, Freeman J, Bouza E. Role of cephalosporins in the era of Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother. 2017;72(1):1-18.

2024-06-20 19:26:04

Ingvar Eliasson:

Cirkus Cefuroxim

Vi har kritiserat RAF i Mikrobiologi.net 24-04-14. RAF torde vara världens enda expertgrupp som har avvecklat cefuroxim (CXM) för
- bukkirurgisk profylax och till förmån för trimsulfa (successivt med start 2001)
- terapi (abrupt med start 2009)
trots att CXM hade tjänat oss väl sedan 1979 vid samtliga av Läkemedelsverket (LV) godkända indikationer (FASS). Unik avsaknad av resistensutveckling trots hög förskrivning av CXM bidrog till dess kliniska succé.

Fördubblad infektionsrisk vid bukkirurgi blev följden av att RAF förordade oprövat peroralt trimsulfa vid profylax i stället för IV CXM. Då all bukkirurgi (Kapitel J i Klassifikation av Kirurgiska åtgärder) utgör 60 000 ingrepp per år i Sverige varav många genomförs med antibiotikaprofylax (exakt andel okänd) torde omfattande patientskador inträffat till följd av oral profylax.

Antal i onödan infekterade patienter p g a oral profylax kan inte beräknas. Vår stora registerstudie av bukkirurgisk profylax (n=479 092 bukopererade; referens 4 i vårt föreg. inlägg, Mikrobiologi.net 24-04-14) ger korrekt relation mellan utfall av oral respektive IV profylax men torde ha låg sensitivitet då antal infekterade baserades på patientens ICD-koder. Dessa saknar definitioner. Metoden har validerats vid sepsis, sensitivitet cirka 15% (Kristoffer Strålin pers medd).

Antal avlidna inom 30 dagar postoperativt framtaget ur dödsfallsregistret är mer solida data. Registerstudien fann 189 fler avlidna än förväntat vid oral jämfört med IV profylax. Eftersom studien omfattade en tredjedel av samtliga bukopererade åren 2001 - 2019 kan antal postoperativt avlidna kopplat till oral profylax estimeras till 3 x 189 = 567. Övergång till oral profylax skedde dock gradvis 2001 - 2017 och kom slutligen att omfatta 9 av 10 kliniker. Denna profylax orsakar därför idag fler onödigt avlidna per år än under tidiga år, varför antalet onödiga dödsfall nu torde överstiga 600.

Behov av SIR-testning av CXM. Svensk Kirurgisk Förening vill avveckla den sekunda orala profylaxen och återgå till perioperativ profylax med IV CXM plus IV metronidazol vid kolorektal kirurgi och CXM vid operationer i övre buken (Per-Olof Nyström, pers. medd.). Men i händelse av postoperativ infektion, liksom i övriga infektionsfall, erhåller behandlande läkare idag inget SIR-besked för CXM. Det är oacceptabelt såvida inte det lokala laboratoriet valt att avvika från RAF:s anmodan, att inte testa CXM.

RAF ersatte för terapi CXM med cefotaxim (CTX), ökänt för att ha selekterat världens först påvisade ESBL (1983; se vårt föreg. inlägg, Mikrobiologi.net 24-04-14). Då förskrivningen av CXM varit stor (upp till 50% av antibiotikadoserna per sjukhus) blev Sverige tyvärr i stället storförbrukare av CTX.

CTX:s ekonegativa roll kan ej definieras. Genom hög gallutsöndring av aktivt desacetyl-CTX och påverkan på tarmfloran torde CTX driva både resistens- och C difficile-problematiken på våra sjukhus enligt publicerade erfarenheter från medlets införande (se föreg. inlägg). Att idag precisera CTX ekonegativa roll i vården är svårt. Även andra preparat bidrar till problemen liksom turism (t ex kolonisering med ESBL-bärande E coli-stammar från mat), och dessutom påverkar vårdhygien förekomsten av resistens och C difficile.

EUCAST. ECSMID är en professionell förening med säte i Schweiz finansierad via medlemmarnas årsavgift och bidrag från industrin. 1997 bildades EUCAST, föreningens tekniska kommitté med uppgift att åstadkomma en harmonisering av resistenstest i Europa. Gunnar Kahlmeter, valdes till vår representant och hade det av RAF utvecklade testsystemet SIR i bagaget. SIR anammades av EUCAST. Kahlmeter blev kommitténs ordförande (2001 - 2012) och nyckelperson för implementeringen av SIR i Europa.

Regelglidning och pseudovetenskap. Trots att EUCAST:s stadgar förbjuder påverkan på länders val av antibiotika (policy) motarbetade man CXM. Monte Carlo datorsimuleringar tydde på att CXM borde ha svag klinisk effekt. Svensk klinisk erfarenhet som storförbrukare av CXM sedan 1979 sade motsatsen (se föreg. inlägg). Kahlmeter blev likväl negativ till CXM och förordade avveckling av medlet, en trögsåld idé i RAF, som insåg att algoritmen inte stämde. Som i militäranekdoten. Befälet till rekryterna: Grabbar, om terrängen inte stämmer med kartan är det kartan som gäller!

Efter min (LGB) pensionering 2006 blev Christian Giske ny RAF-medlem. Han hade inte erfarit CXM-eran och blev tydligen anhängare av CXM-kritiken, vilken kulminerade med medlets olyckliga avveckling i Sverige 2009 (ref. 8 i föreg. inlägg).

CXM kan fortfarande förskrivas även för terapi. RAF har inte presenterat data som ändrar LV:s godkännande 1979 av CXM för många indikationer (FASS). Formellt gäller godkännandet fortfarande. Inget hindrar således förskrivning av CXM, men uteblivet SIR-besked för CXM stoppar likväl dess användning. Dock kan laboratorierna, som nämnts, självständigt återinföra SIR-test av medlet.

RAF bromsar en renässans för succémedlet CXM. RAF ignorerar omfattande svensk ekologisk forskning som visat att långvarig och hög förbrukning av CXM ej selekterar resistens (ovan; ref 4 - 6 i vårt föreg inlägg). Man har i stället lyft fram och vantolkat utländsk ekologisk forskning för att framställa CXM som ett medel med hög ESBL-risk trots att den de facto ej är påvisbar (se föreg. inlägg).

Folkhälsomyndigheten ointresserad. En av oss (LGB) besökte i februari 2023 Stephan Stenmark, myndighetens ansvarige läkare för antibiotika, resistens och vårdrelaterade infektioner. Vi diskuterade hur bytet från CXM till CTX ökar dessa problem. Stenmark förordade dock status quo, att inte gräva i gamla frågor, och avböjde fler kontakter i ärendet.

Läkartidningen har sedan 2018 refuserat två längre manus typ Medicinsk Kommentar samt en handfull inlägg till LT Debatt, som kritiserat oral profylax och bytet av cefalosporin för terapi. Man refuserade även vår illavarslande registerstudie av oral contra IV profylax vid bukkirurgi, som då publicerades avkortad i Svensk Kirurgi.

RAF rundade regelverket. LV:s godkända indikationer för CXM har annullerats av RAF utan vetenskaplig grund. Också införandet av oprövad, och därför ej godkänd av LV, oral profylax vid bukkirurgi torde strida mot läkemedelslagen.

Av rättsligt intresse är också onödiga iatrogena patientskador och dödsfall kopplade till icke godkänd läkemedelsanvändning, rimligen av prioritet för IVO. Det är möjligt att RAF:s agerande även berör Nämnden för prövning av oredlighet i forskning (Npof) och Statens medicinsk-etiska råd (Smer).

Tyst profession förbryllar. Trots att vårt förra inlägg berör stora patient- och antibiotikaproblem har respons helt uteblivit. Varken RAF, andra expertgrupper/föreningar eller enskilda kolleger inom klinisk mikrobiologi eller infektionssjukdomar har hörts av.

Lars G Burman, Claes Schalén

2024-06-20 19:28:54

Ingvar Eliasson:

Ovanstående två debattinlägg har publicerats av mig på uppdrag av Lars G Burman och Claes Schalén. Författarna ansvarar själva för innehållet och de åsikter som förmedlas. Alla är välkomna att fortsätta diskussionen i denna tråd.

2024-11-23 23:37
Ⓒ Allt material på denna webbplats skyddas av upphovsrättslagen.
Upphovs- och förfoganderätten tillhör Mikrobiologi.net och respektive upphovsman